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L'histoire évoque le monde du chemin de fer et se déroule tout au long de la ligne Paris-Saint-Lazare - Le Havre. Entre les deux gares, décrites avec une grande précision, les héros ne cessent d'osciller, dans un trajet pendulaire, jouets des passions qui les dominent. De grands drames arriveront à mi-chemin du parcours, au croisement des destins, dans un tunnel, et au carrefour (lieu-dit imaginaire à consonance négative) de la Croix de Maufras.
On a coutume de dire que cette histoire comporte deux héros : d'une part le mécanicien Jacques Lantier et de l'autre sa locomotive, la Lison, que Lantier aime plus qu'une femme. Outre son aspect documentaire, La Bête humaine est un roman noir, sorte de thriller du xixe siècle qui a choqué les contemporains de Zola. On ne décompte pas moins de deux viols, plusieurs meurtres, au moins deux suicides, et deux catastrophes, dont beaucoup sont inspirés de faits divers réels.
On a même soutenu que cette sombre et terrible avalanche, digne du grand Guignol, a nui à Zola dans son éventuelle élection à l'Académie française.
