Avec Jack Kirby et Steve Ditko, Stan Lee donne naissance à l'univers Marvel au début des années 60. De son imagination débridée, jaillissent des dizaines de héros, bons et méchants, les Quatre Fantastiques, Spider-Man, Hulk, les Vengeurs, les X-Men, Daredevil et bien d'autres. Lee met au point une méthode de travail très efficace (que l'on baptise bientôt la "méthode Lee") et qui lui permet d'écrire le scénario, en collaboration avec Kirby, et les dialogues de pratiquement toutes les séries Marvel.
"The Man" accompagne notamment Amazing Spider-Man et Fantastic Four, ses titres fétiches avec Sil ver Surfer, durant plus de cent épisodes. Parallèlement à ses fonctions d'auteur, il assure aussi longtemps, au sein de la Maison des Idées, le rôle de directeur artistique (plus ou moins l'équivalent du rédacteur en chef, aujourd'hui), avec l'appui de ses fidèles amis et de dessinateurs comme John Buscema et John Romita Sr.
Toujours très actif et prêt à entraîner Marvel vers de nouveaux horizons (Internet, le cinéma), récemment, Stan Lee a produit la maxi-série Just Imagine dans laquelle il réinvente à sa manière les plus grands héros de l'univers DC. Steve Ditko connaît la gloire avec le titre Amazing Spider-Man dont il signe les scénarios (avec Stan Lee) et dessins de 1962 à 1966. Aujourd'hui, beaucoup considèrent ses planches "psychédéliques" de Strange Tales (la série de Docteur Strange) réalisées dans les années 60 comme le plus grand chef-d'ceuvre de toute sa carrière.
Après sa période Marvel, l'artiste américain a sorti plusieurs publications sous le label DC dont The Question et Shade The Changing Man.