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Sujet très controversé à la Renaissance, que celui de l'astrologie dite judiciaire, c'est-à-dire celle qui prédisait le destin des individus d'après la disposition des astres au moment de leur naissance. Plusieurs humanistes, parmi lesquels Mélanchton, avaient pris sa défense, d'autres l'avaient critiquée, notamment Savoranole. Calvin reprend l'argumentation de Savoranole, contredit Mélanchton sans le nommer, mais son traité de 1549 réfute surtout celui de Mellin de Saint-Gelais (1549).
Sans nier aux astres toute influence - ils peuvent par exemple déterminer le meilleur moment de prendre médecine, car les choses physiques influent sur les corps qui sont du domaine matériel - le réformateur nie qu'ils puissent déterminer les destins individuels ou collectifs, qui dépendent de la seule volonté de Dieu.