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"De natura rerum", chef-d'ouvre en six livres de la poésie scientifique, s'insère dans la tradition de la poésie philosophique grecque, de Parménide à Empédocle. Il vise, selon Lucrèce lui-même, à renouveler les fondements de la pensée d'Epicure et à délivrer les hommes des vaines peurs des dieux et de la mort. Après une invocation à Vénus, l'auteur consacre un premier livre à exposer une grande loi de l'univers: à l'origine de toutes choses existent les atomes et rien ne se crée, rien ne se perd.
Le livre II, qui se termine par une allusion à la pluralité infinie des mondes, nous décrit la naissance des êtres animés à partir des êtres inanimés. Les livres III et IV traitent de l'homme, corps et âme analysés dans leur essence et leur mécanisme. Sa place dans le monde et ses rapports avec l'univers font l'objet des livres V et VI. Lucrèce nous donne ici un tableau grandiose de la civilisation humaine et des différentes étapes que l'homme a du parcourir jusqu'à ce moment où, accédant à la vie morale, celui-ci se propose la sagesse comme but suprême de l'existence.
"De la nature des choses" se termine sur la description de la peste d'Athènes. Doué d'un sens poétique incomparable, Lucrèce sait animer les passages les plus abstraits de son ouvre. Sa poésie s'élève et prend tous les tons suivant la marche de son enthousiasme: lyrique, épique, satirique ou élégiaque, lui conférant une grandeur dont on reste encore aujourd'hui confondu. Le texte est précédé d'une étude de l'ouvre et suivi d'une biographie de Lucrèce.