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La pièce tourne autour d'Argan, le « malade imaginaire », éponyme. Il est veuf et a épousé en secondes noces Béline, qui simule des soins attentionnés, mais n'attend en réalité que la mort de son mari pour hériter. Il se fait faire des saignées et des purges et absorbe toutes sortes de remèdes, prescrits par des médecins pédants, plus soucieux de complaire à leur patient que de concourir à améliorer sa santé.
Pour les berner, Toinette, sa servante, se déguise en médecin et lui dispense de nombreux conseils ironiques et moqueurs pour la profession.
