1512. Les Médicis ont été chassés de Florence. L'héritier de la famille, Cosimo, est élevé par sa mère loin de la ville pour le protéger du pape Clément VII. Lorsque Alessandro de Médicis, duc de Florence et fils du pape, est assassiné par son cousin Lorenzaccio, le jeune Cosimo, âgé de dix-sept ans, est porté au pouvoir par les républicains. Bientôt, cet adolescent ombrageux part à la conquête de Florence et se joue des personnages les plus puissants de la cité.
C'est le début d'un long règne. Cosimo Ier, duc puis grand-duc de Toscane, poursuit l'œuvre de Laurent le Magnifique. La cité du Lys est alors au faîte de la gloire et de la prospérité. Grand lecteur de Machiavel - Le Prince semble avoir été écrit pour lui -, esprit cruel et calculateur, ce tyran n'échappe pourtant pas à la malédiction des Médicis qui touche en particulier ses enfants et les amours de sa vie.
Tout ce sang versé finira-t-il par retomber sur lui ? Une vaste fresque sur les mœurs dissolues des princes de la Renaissance.