Philadelphie, 1828. Promis à une belle carrière d'avocat et de peintre mondain, George Catlin voit une délégation d'Indiens se rendre à Washington pour négocier des traités. Il est ébloui par la superbe des cavaliers. Bientôt, le peintre renonce à ses portraits de citadins huppés, il quitte sa femme, sa ville, son confort, enfourche son cheval pour galoper le long du Missouri et du Mississippi à la rencontre de dizaines de tribus.
La grande prairie est vierge. Nuls colons, nuls cow-boys. Des millions de bisons. Catlin est le premier à saisir sur le vif, armé de sa palette et de son pinceau, l'épopée des Indiens. Il réalise d'inoubliables portraits, recueille une incroyable moisson d'objets, son fameux "musée indien" qui fascinera quelques années plus tard George Sand et Baudelaire. Bison raconte le séjour de Catlin chez les Sioux, les aventures d'un village et de ses héros singuliers.
L'imagination vient volontiers à la rescousse du document pour recréer, incarner le grand rêve de cet Américain sans préjugés, de ce fou d'Indiens, luttant pour sauvegarder leurs visages magnifiques et condamnés.