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Le 18 août 1572, alors que les guerres de Religion déchirent la France, Marguerite de Valois, la soeur du très catholique Charles IX, épouse Henri de Navarre, chef protestant et futur roi Henri IV. Bien que cette union ait été arrangée pour favoriser la paix, celle qu'on surnommera la "reine Margot" promet une absolue fidélité politique à son mari. Une semaine plus tard, la nuit du massacre de la Saint-Barthélemy, elle s'éprend du romantique comte de La Mole, venu trouver refuge auprès d'elle.
Ensemble, épaulés par le loyal Coconnas, ils tentent de contrer les machinations de la perfide Catherine de Médicis... Dans le plus historique de ses romans, Alexandre Dumas réussit le tour de force de maintenir le suspens d'un récit dont l'issue fatale est pourtant connue d'avance.