Avant même sa naissance, le destin d'Ana d'Autriche, fille de Don Juan, demi-frère de Philippe II, roi d'Espagne, est fixé : elle sera recluse dans un couvent. A l'âge de six ans, sa tutrice la conduit au monastère de Madrigal. Pourtant, à la veille de sa profession solennelle, Ana de Jésus se révolte, refuse d'abdiquer sa liberté. Elle devra s'incliner, mais un homme qui dit s'appeler Gabriel de Espinosa arrive à Madrigal.
On prétend qu'il s'agit de Don Sebastien, le roi disparu du Portugal. Une passion torrentueuse naît entre ces deux personnages égarés. Passion fatale, car Philippe II veille. On retrouve dans La Religieuse de Madrigal tous les thèmes chers à Michel del Castillo : l'enfance bafouée, les manipulations du pouvoir, la passion farouche de la liberté, la chimère et l'illusion de toute vie.