Indiana, 1930. Ottie Lee, petite fille à l'enfance tourmentée, est devenue cette grande rousse plantureuse coincée entre un patron lubrique aux manières brutales et un mari qui n'a d'yeux que pour la truie qu'il élève. Un soir d'été, elle embarque avec les deux hommes direction Marvel, où ils entendent grossir les rangs de la foule venue assister au lynchage de trois jeunes Noirs. A l'autre bout de la route, Calla Destry, une jeune métisse de seize ans qui aspire désespérément à échapper à la violence et à retrouver l'amant qui lui a promis une vie nouvelle, se dirige également vers Marvel, un vieux pistolet de l'armée dissimulé dans son panier, bien résolue à tenter l'impossible pour arrêter les lyncheurs.
A la fois voyage initiatique et oppressant huis clos à ciel ouvert, La Route de nuit éclaire la trajectoire de deux femmes remarquables, impatientes de fuir les secrets qu'elles ont laissés derrière elles. Deux femmes qui traversent une Amérique déchirée par la peur et la haine, et qui convergent l'une vers l'autre sans le savoir.