Sam et Sandrine Madison enseignent tous deux - elle l'histoire et lui la littérature - à l'université de Coburn, en Géorgie. La nuit où Sandrine succombe à un mélange de vodka et de Demerol, on peut croire à un suicide. Le comportement singulier de Sam lui vaut cependant d'être accusé du meurtre de sa femme, malgré l'absence de preuves. Aux premières heures du procès, tout est envisageable : Sam semble sincèrement effondré et, à l'entendre, Sandrine avait de bonnes raisons de vouloir mourir.
Pour autant, il n'est pas impensable qu'il l'ait tuée : plusieurs témoignages éclairent l'affaire d'un jour nouveau qui ne lui est pas favorable. Les souvenirs de l'accusé, qui se déploient en contre-point des attaques du procureur et des arguments de l'avocat de la défense, brossent un paysage conjugal d'une extrême complexité, embrouillant le jugement du lecteur. Des deux conjoints, lequel a manipulé l'autre ? Plus qu'un "roman de prétoire", Le Dernier Message de Sandrine Madison est, pour reprendre l'impeccable formule de Joyce Carol Oates, "l'autopsie d'un mariage, mais aussi une histoire d'amour inattendue".