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Milan, 1496. Léonard de Vinci attend avec impatience de rencontrer le frère Luca Pacioli, célèbre mathématicien dont il espère apprendre beaucoup. Il découvre à cette occasion un portrait énigmatique et un code caché que son nouvel ami souhaite lui faire décrypter. Mais suite à l'assassinat d'un moine et au vol d'anciens textes byzantins qui sont d'un intérêt inestimable pour les mathématiques, les deux hommes voient leurs projets perturbés.
De Milan à Venise, de Florence à Urbino, à travers une Italie où s'achève l'époque pacifique de Laurent de Médicis et des Sforza, ils se lancent sur les traces de l'assassin et des manuscrits volés.