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Les Alliés s'étant rendus maîtres de toute l'Afrique du Nord en mai 1943, la mission des U-Boote en Méditerranée change. Désormais, ils doivent protéger la "forteresse Europe" face aux futurs débarquements alliés. Cinq sous-marins partent contre le débarquement allié en Sicile en juillet 1943, qui n'est cependant pas stoppé. Dans les arsenaux de Toulon et de Pola, les sous-marins reçoivent une nouvelle double-plateforme à l'arrière du kiosque afin d'augmenter leur armement antiaérien contre les avions, avec 8 canons de 20 mm.
En septembre 1943, six commandants chevronnés appareillent pour tenter de stopper le débarquement allié à Salerne, des succès sont enregistrés. L'utilisation de torpilles acoustiques à partir de novembre leur permet également de couler davantage de navires de guerre ennemis. En décembre, les travaux de construction d'une base sous-marine à Marseille sont stoppés par un bombardement massif... Début 1944, les sous-marins de la Grande Bleue luttent contre les navires ravitaillant la tête de pont alliée d'Anzio, une 17e Croix de Chevalier "méditerranéenne" est décernée.
Le 16 mai 1944, un 62e U-Boot passe encore le détroit de Gibraltar, ce sera le dernier renfort... Les submersibles, à découvert dans le port de Toulon en attente d'un schnorchel, sont progressivement mis hors service par des bombardements américains... Un seul appareille de Toulon face à l'armada alliée réunie pour le débarquement de Provence le 15 août. Trois U-Boote, équipés du schnorchel et réfugiés en Méditerranée orientale, survivent encore jusqu'en septembre 1944...